Eliquis, 5 mg, 56 tabletek powlekanych

-Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
-Klinicznie istotne czynne krwawienie.
-Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia

Ryzyko krwawienia
Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkt ELIQUIS ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu produktu ELIQUIS w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, takich jak: wrodzone lub nabyte zaburzenia przebiegające z krwawieniem; czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego; bakteryjne zapalenie wsierdzia;małopłytkowość; zaburzenia czynności płytek krwi; udar krwotoczny w wywiadzie; ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze i niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczna. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie produktu ELIQUIS

Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na brak dotychczasowego doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min i danych dotyczących stosowania apiksabanu u pacjentów dializowanych, nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów

Z ograniczonych danych klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) wynika, że stężenia apiksabanu w osoczu są większe w tej grupie pacjentów, dlatego też apiksaban stosowany sam lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym należy u tych pacjentów stosować z zachowaniem ostrożności z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci w podeszłym wieku
Dotychczasowe doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania produktu ELIQUIS z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. To skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia

Zaburzenia czynności wątroby
Produkt ELIQUIS jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia

Nie zaleca się stosowania produktu ELIQUIS u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Produkt ELIQUIS należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh)

Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z powyższym produkt ELIQUIS należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). AlAT należy mierzyć jako część standardowej oceny przedoperacyjnej.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)
Stosowanie produktu ELIQUIS nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir).Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp
Równoczesne stosowanie produktu ELIQUIS z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np.ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i P-gp jednocześnie z produktem ELIQUIS.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na hemostazę
Należy zachować ostrożność, jeżeli pacjent jest jednocześnie leczony niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym kwasem acetylosalicylowym. Inne inhibitory agregacji płytek krwi lub inne leki przeciwzakrzepowe nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z produktem ELIQUIS

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki produktu ELIQUIS. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów.

Brak jest doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwkrzepliwych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej.

Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej
Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

Parametry laboratoryjne
Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia (np. PT, INR i APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność.

Informacje o substancjach pomocniczych ELIQUIS zawiera laktozę. Pacjenci z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem niedoboru laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Inhibitory of CYP3A4 i P-gp
Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax)apiksabanu. Stosowanie produktu ELIQUIS nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np.rytonawirem).Należy oczekiwać, że substancje czynne w umiarkowanym stopniu hamujące szlaki eliminacji apiksabanu, CYP3A4 i(lub) P-gp, będą zwiększały stężenie apiksabanu w osoczu w mniejszym stopniu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gpniebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio AUC i Cmax apiksabanu. Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu ze słabszymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp nie ma potrzeby modyfikacji dawki apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp
Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu o około odpowiednio 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu po stosowaniu takich produktów, ale należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp.

Leki przeciwzakrzepowePo jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki5 mg), obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe

Inhibitory agregacji płytek krwi i NLPZ
Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pojednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg raz na dobę.

Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i kwasu acetylosalicylowego 162 mg raz na dobę w badaniach fazy 1, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia, agregacji płytek ani wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT), w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu

Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.

Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność po równoczesnym stosowaniu produktu ELIQUIS z lekami z grupy NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym), gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia. W badaniu klinicznym u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym stwierdzono znaczące zwiększenie ryzyka krwawienia przy zastosowaniu potrójnego skojarzenia apiksabanu, kwasu acetylosalicylowego oraz klopidogrelu. Nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu ELIQUIS i leków związanych z poważnymi krwawieniami, takich jak: niefrakcjonowane heparyny i pochodne heparyny (w tym heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH), oligosacharydy hamujące czynnik Xa (np. fondaparinuks), bezpośrednie inhibitory trombiny II (np. desirudyna), leki trombolityczne, antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tienopirydyny (np. klopidogrel), dipirydamol, dekstran, sulfinpirazon, antagoniści witaminy K i inne doustne leki przeciwzakrzepowe.

Inne terapie towarzyszące
Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmaxapiksabanu.

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna: Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.

Naproksen:Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg),powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmaxnaproksenu.

Atenolol: Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg),powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często: Niedokrwistość (w tym niedokrwistość pooperacyjna i pokrwotoczna orazodpowiednie parametrylaboratoryjne)
Niezbyt często : Małopłytkowość (w tym zmniejszenie liczby płytek krwi)

Zaburzenia układu immunologicznego:
Rzadko: Nadwrażliwość

Zaburzenia oka:
Rzadko: Krwawienie do oka (w tymkrwawienie spojówkowe)

Zaburzenia naczyniowe:
Często: Krwawienie (w tym krwiak ikrwawienie z pochwy i cewkimoczowej)
Niezbyt często : Hipotonia (w tym hipotoniaokołozabiegowa)

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia:
Niezbyt często: Krwawienie z nosa
Rzadko: Krwioplucie

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: Nudności
Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawewymioty i smoliste stolce),krwawe stolce
Rzadko:Krwawienie z odbytnicy,krwawienie z dziąseł

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Niezbyt często : Zwiększenie aktywności transaminaz (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i nieprawidłowa aktywność aminotransferazy alaninowej), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginianowej, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy,nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Rzadko: Krwawienie w obrębie mięśni

Zaburzenia funkcji nerek i dróg moczowych:
Niezbyt często : Krwiomocz (w tym odpowiednieparametry laboratoryjne)

Urazy, zatrucia i powikłania pooperacyjne :
Często: Stłuczenie
Niezbyt często : Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny,krwawienie z rany, krwiak wmiejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwiak w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejscanacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze:
Rdzeń tabletki:
Laktoza bezwodna
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Kroskarmeloza sodowa
Sodu laurylosiarczan
Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka:
Laktoza jednowodna
Hypromeloza (E464)
Tytanu dwutlenek (E171)
Triacetyna (E1518)
Żelaza tlenek żółty (E172)

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,
Uxbridge Business Park, Sanderson Road,
Uxbridge, MiddlesexUB8 1DH
Wielka Brytania