Metotreksat
Co to jest metotreksat?
Metotreksat to pochodna kwasu foliowego należący do leków immunosupresyjnych i cytotoksycznych. Hamuje proliferację komórek, zwłaszcza tych szybko dzielących się, oraz wykazuje działanie immunomodulujące.
Na co stosuje się metotreksat?
Wskazania ogólne:
- Choroby autoimmunologiczne.
- Choroby nowotworowe.
Wskazania szczegółowe:
- Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS).
- Łuszczyca.
- Łuszczycowe zapalenie stawów.
- Choroby zapalne jelit.
- Postać oponowa białaczki i chłoniaka.
- Ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa.
- Ciąża pozamaciczna.
- Mięsaki kościopochodne, chłoniaki nieziarnicze.
- Nowotwory (rak piersi, rak jajnika, rak jądra, rak głowy i szyi, rak płuca (drobnokomórkowy i wielkokomórkowy), mięsak kości, rak szyjki macicy, rak pęcherza, nabłoniak kosmówkowy, gruczolak kosmówkowy, zaśniad groniasty, zaawansowany ziarniniak grzybiasty).
Jak działa metotreksat?
Metotreksat hamuje aktywność reduktazy dihydrofolianowej (DHFR), to kluczowy enzym niezbędny do syntezy puryn i tymidylanu (składników DNA, RNA). Działa głównie przez zahamowanie syntezy DNA, pośrednio hamuje również syntezę RNA i białek. Metotreksat działa swoiście na proliferujące komórki, głównie w fazie S cyklu komórkowego. Jego działanie w RZS nie jest do końca poznane. Działanie w RZS czy chorobie Leśniowskiego-Crohna rozwija się stopniowo i na efekty należy poczekać zwykle 4–6 tygodni.
Postacie farmaceutyczne, w jakich występuje metotreksat
Forma doustna
Tabletki (2,5, 5 i 10 mg).
Forma iniekcyjna
- Roztwór do wstrzykiwań podskórnych (często preferowany w RZS).
- Roztwór do iniekcji domięśniowych i dożylnych.
- Formy stosowane w chemioterapii o większych stężeniach.
Inne dostępne formy
- Roztwory do podania dokanałowego (w terapii niektórych nowotworów).
Dawkowanie metotreksatu
Dawkowanie zależy od wskazania, wieku masy ciała, chorób towarzyszących, a także drogi podania.
- RZS: P.o. początkowo zwykle 2,5–7,5 mg/tydz., następnie dawkę można zwiększyć do 10–25 mg/tydz. S.c., i.m. lub i.v. początkowo 7,5 mg 1 ×/tydz., w razie potrzeby dawkę można zwiększać o 2,5 mg/tydz.; dawka maks. – 25 mg/tydz.
- Łuszczyca: Optymalna dawka tygodniowa wynosi 10–25 mg.
- Nowotwory lite i białaczka: Dawka jest ustalana indywidualnie w zależności od wskazań, ogólnego stanu i morfologii krwi obwodowej.
- Nabłoniak kosmówkowy złośliwy: 15–30 mg/d przez 5 dni, z przerwami w leczeniu wynoszącymi 1 tydz. lub więcej.
- Stosując metotreksat należy wdrożyć suplementację kwasem foliowym, aby ograniczyć toksyczność metotreksatu. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia różnią się w zależności od podanej dawki metotreksatu.
- Nie jest zalecane stosowanie metotreksatu u dzieci poniżej 3 roku życia.
- U pacjentów w wieku podeszłym rozważyć zmniejszenie dawki.
Metotreksat a ciąża
Lek jest przeciwwskazany, ponieważ działa teratogennie. Konieczne jest także odstawienie leku przed planowaną ciążą – przerwa w leczeniu powinna wynosić przynajmniej 6 mies. u obu płci.
Metotreksat a karmienie piersią
Metotreksat jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią, ponieważ przenika do mleka i może być toksyczny dla dziecka.
Alkohol i inne czynniki modyfikujące stosowanie metotreksatu
Alkohol znacząco zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. Pacjenci powinni unikać alkoholu i regularnie kontrolować próby wątrobowe. Niewydolność nerek wymaga dostosowania dawki, ponieważ metotreksat jest wydalany głównie tą drogą.
Przeciwwskazania do stosowania metotreksatu
Główne przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną.
- Ciąża i karmienie piersią.
- Znaczna niewydolność wątroby lub nerek.
- Choroby układu krwiotwórczego (hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość).
- Nadużywanie alkoholu.
- Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV.
- Owrzodzenia jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa.
Uwagi dodatkowe
- Konieczne są regularne badania krwi (morfologia, próby wątrobowe, kreatynina).
- Ostrożnie u osób z owrzodzeniami przewodu pokarmowego.
- Lek może wchodzić w interakcje z NLPZ, antybiotykami i innymi lekami wpływającymi na eliminację nerkową.
- Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
- Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, leczenie metotreksatem należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia.
- Ze względu na ryzyko fototoksyczności, pacjent musi unikać światła słonecznego i solarium.
Skutki uboczne metotreksatu
Możliwe działania niepożądane
- Nudności, wymioty.
- Bóle brzucha, biegunka.
- Zmęczenie.
- Utrata włosówWypadanie włosów.
- Zmiany w morfologii krwi.
- Wysypki skórne.
- Zawroty głowy.
- Utrata apetytu.
- Zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła.
- Obniżona odporność organizmu.
- Zaburzenia widzenia.
- Dreszcze.
Częstość i charakter działań ubocznych
Częstość i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od podawanej dawki, czasu trwania ekspozycji oraz sposobu podawania, ale są one obserwowane dla wszystkich dawek i mogą występować w dowolnym momencie podczas leczenia. Większość działań niepożądanych jest odwracalnych, jeśli są rozpoznane we wczesnym stadium. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji, dawkę należy zmniejszyć lub przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie.
Mielotoksyczność: często leukopenia i małopłytkowość, także niedokrwistość, pancytopenia, hipogammaglobulinemia, krwawienia, posocznica. Zapalenie dziąseł, często zapalenie gardła i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bóle brzucha, jadłowstręt, często nudności i wymioty oraz trudności w połykaniu, biegunka, owrzodzenia przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelit, perforacja jelit.
Hepatotoksyczność: zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy zasadowej, AST, ALT, w przypadku długotrwałego stosowania ostra atrofia wątroby, zaburzenia metabolizmu tłuszczowego hepatocytów, okołowrotne zwłóknienie, marskość wątroby.
Nefrotoksyczność: oliguria, anuria, zaburzenia elektrolitowe, azotemia, krwiomocz, zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia jajeczkowania i spermatogenezy, przejściowa oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność, poronienia, uszkodzenia płodu. Śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, odwracalne nacieki eozynofili w płucach, sporadycznie ostry obrzęk płuc. Zaburzenia metaboliczne: cukrzyca, osteoporoza. Bóle i zawroty głowy, ciężkie zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia, afazja, drażliwość, porażenia połowicze, dysfunkcje motoryczne, porażenia nerwów czaszkowych, leukodystrofia, zapalenie pajęczynówki, drgawki, śpiączka i otępienie. Objawy alergiczne, gorączka, immunosupresja. W przypadkach dokanałowego podawania metotreksatu notowano neurotoksyczność.
Interakcje metotreksatu z innymi lekami i substancjami
- Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): W przypadku jednoczesnego stosowania z NLPZ zwiększa się toksyczność metotreksatu; nie należy ich stosować przed podawaniem dużych dawek lub jednocześnie z dużymi dawkami metotreksatu i zachować ostrożność, stosując mniejsze dawki.
- Penicyliny mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy i układ pokarmowy obserwowano w związku ze stosowaniem dużych i małych dawek metotreksatu
- Cyprofloksacyna: Wydalanie metotreksatu prawdopodobnie jest zmniejszone (zwiększone ryzyko toksyczności)
- Doustne antybiotyki, takie jak tetracyklina, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe przez hamowanie flory jelit, a tym samym metabolizm metotreksatu przez bakterie. W pojedynczych przypadkach, trimetoprym/sulfametoksazol nasilał hamowanie czynności szpiku kostnego u hospitalizowanych pacjentów, leczonych metotreksatem, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie wydzielania kanalikowego i (lub) dodatkowe działanie antyfolianowe
- Chemioterapeutyki: Zwiększenie toksycznego wpływu na nerki można zaobserwować, gdy duże dawki metotreksatu są podane w skojarzeniu z potencjalnie nefrotoksycznymi chemioterapeutykami (np. cisplatyna).
- Furosemid: Jednoczesne stosowanie furosemidu i metotreksatu może powodować zwiększenie stężenia metotreksatu ze względu na konkurencyjne hamowanie wydzielania kanalikowego.
- Witaminy: Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą powodować zmniejszoną odpowiedź na ogólnoustrojowo podawany metotreksat, jednakże zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania metotreksatu.
Środki nefrotoksyczne, środki hepatotoksyczne W trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować środków nefro- lub hepatotoksycznych (m.in. etretynatu lub innych retionoidów, także alkoholu). - Teofilina: Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Stężenie teofiliny musi być kontrolowane podczas jednoczesnego leczenia metotreksatem.
Cytarabina Leczenie skojarzone z użyciem cytarabiny i metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, począwszy od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów podobnych do udaru mózgu - Inhibitory pompy protonowej: jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej i metotreksatu, zwłaszcza w dużych dawkach, może powodować zwiększenie i utrzymywanie się stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu w osoczu, co może prowadzić do toksyczności metotreksat
- Alkohol może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.
Przechowywanie metotreksatu
- Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
- Chronić przed światłem.
- Roztwory do iniekcji przechowywać zgodnie z zaleceniami producenta.
- Lek trzymać w miejscu niedostępnym dla dzieci.